이제는 ‘마이크로바이옴’ 시대다

 

🕎마이크로바이옴이란?

마이크로바이옴은 미생물(microbe)과 생태계(biome)를 합친 말로 몸속에 100조 개의 미생물과 그 유전자를 일컫는다. 미생물군집에는 세균, 고세균, 원생 생물, 균류 및 바이러스가 포함된다.

호스트(인간)의 건강과 성장에 결정적인 역할을 하는 것으로 나타난 마이크로바이옴은 '제2의 게놈' 또는 '제2의 뇌'로 불린다.

우리나라 최초 마이크로바이옴 치료제 개발사인 고바이오랩 고광표 대표는 "사람은 지구상에 존재하는 미생물들과 함께 진화했다"며 "마이크로바이옴과 질병은 떼려야 뗄 수 없는 관계다. 실제로 사람의 여러 생물활동이나 질병이 몸에 사는 미생물들과 연관됐다는 것은 자연과학적으로 당연한 것인데 최근 차세대염기서열분석(NGS)와 같은 과학기술 발달로 질병의 원인과 결과가 밝혀지고 있다"고 전했다.

마이크로바이옴이 새로운 개념은 아니다. 1676년에 Antonie van Leeuwenhoek이 구강 미생물군집을 관찰하고, 1888년에 Robert Koch는 고체배양물을 사용해 미생물을 분리하기 시작했다.

1931년 Sergei Winogradsky는 미생물 생태 실험을 수행했다. 이어 1977년부터 1980년까지 rRNA, DNA 시퀀싱, PCR 개발을 통해 마이크로바이옴 연구에 속도가 나기 시작했다. 이어 2000년대 미생물에서 DNA를 시퀀싱하는 법이 개발돼 마이크로바이옴 연구는 큰 진전을 이뤘다.

🕎장내 세균이 부각되는 이유

최근 연구에 따르면, 장내 미생물의 변화는 면역기능, 행동을 조절할 수 있다.

2010년 미국 에모리대 Matam Vijay-Kumar 교수팀은 장내 세균이 대사에 영향을 끼치는 것을 밝혀냈다. 연구진은 비만 유전변이가 있고 폭식하는 쥐의 대변을 채취해 유전변이가 없는 쥐에 투입했다. 그 결과, 대변을 이식받은 쥐는 비만 쥐와 같이 많이 먹고 살이 쪘다(Science. 2010 Apr 9; 328(5975): 228~231).

장내 미생물은 사회활동에도 영향을 미치는 것으로 나타났다. 2018년 시행된 연구에서는 무균쥐들이 '왕따'가 되기도 했다(eLife 2018;7:e33070).

연구진은 반사회적인 쥐에서 두뇌 변화를 발견했다. 편도체(amygdala)는 사회적 감정을 처리하는 데 중요한 역할을 한다. 그런데 무균쥐의 편도체 뉴런은 특이한 단백질 세트를 만들어 다른 세포와의 연결을 변화시킨 것으로 나타났다.

🕎장내 미생물-뇌 질환 연결고리 속속 드러나

마이크로바이옴은 치매뿐만 아니라 파킨슨병, 조현병, 우울증, 자폐 등 다양한 질환에 영향을 끼친다는 증거가 잇따라 나오고 있다. 소화기관과 뇌는 서로 떨어져 있는 것처럼 보이지만, 실제로 특별한 신경세포와 면역경로인 '장-뇌 축(gut-brain axis)'으로 연결돼 있다는 것이 연구들의 논리다.

日 "치매 환자 대변서 암모니아·인돌 수치 더 높아"

일본 연구팀은 치매 환자와 일반 성인의 장내 세균 간 확연한 차이를 발견하면서 치매가 '전염병’일 수 있다는 가능성을 열었다.

일본 국립노인학 및 노인병센터 Naoki Saji 박사팀은 장내 세균이 치매 진단과 치료에도 도움이 되는지 조사했다. 연구팀은 128명의 참가자를 모집해 치매를 진단받은 군(치매 환자군)과 치매를 진단받지 않은 군(일반군)으로 나눠 대변 샘플을 받아 분석했다.

그 결과, 치매 환자군과 일반군의 샘플은 상당한 차이가 있었다. 치매 환자군의 대변에서 암모니아, 인돌, 스카톨 및 페놀 등 수치가 더 높았던 것. 또 치매 환자의 대변에서는 특정 장내 세균 수준의 유의한 변화가 있었다. 특히 좋은 세균으로 간주되는 '박테로이데스(Bacteroides)'의 수치가 낮았다.

🕎中 "대변 샘플만으로도 조현병 여부 예측 가능"

장내 미생물은 조현병 발병에도 영향을 끼치는 것으로 나타났다. 중국 충칭의대 Peng Zheng 교수팀은 조현병이 있는 군과 조현병이 없는 군을 비교했을 때 장내 세균의 차이를 발견했다(Science Advances. 06 Feb 2019; (5) eaau8317).

연구팀은 조현병 약을 복용하는 환자 53명, 조현병 약을 복용하지 않는 환자 5명, 조현병이 없는 69명(대조군)의 대변을 채취해 분석했다. 연구팀은 장내 세균을 분석하기 위해 대변 샘플에서 유전자 시퀀싱을 수행했다. 세균을 조작상분류단위(operational taxonomic units, OTU)로 나눴다.

그 결과, 854개의 OTU 중 조현병 환자에서만 나타나는 56개의 OTU를 발견했다. 또 대조군에서만 나타난 64개의 OTU가 보고됐다. 전반적으로 조현병 환자에서 장내 세균 생체량이 대조군보다 낮은 것으로 나타났다.

구체적으로 '베일로네라세애(Veillonellaceae)' 계통 세균이 조현병 중증도와 연결돼 있었다. 또 조현병 환자에서는 '래크노스피래세애(Lachnospiraceae)' 계통 세균과 '루미노코카세애(Ruminococcaceae)' 계통 세균이 조현병이 없는 건강한 성인보다 상대적으로 매우 적었다. 두 군 간 차이는 뚜렷하게 나타나 대변 샘플만으로도 조현병 여부를 예측할 수 있었다.

이어 연구팀은 조현병 환자의 대변 샘플을 건강한 쥐에게 주입했을 때 쥐의 행동에 변화가 있었다고 발표했다.

🕎美 "대변 이식으로 뇌에서 뚜렷한 유전자 발현 차이 발견"

자폐스펙트럼장애(ASD) 환자에서 비정상적 장내 세균이 여러 차례 발견되면서 자폐증과 장내 세균의 연결고리에 힘이 실리고 있다.

미국 캘리포니아공대 Gil Sharon 교수팀은 장내 세균이 ASD 증상 발현에 직접적으로 영향을 줄 수 있다고 밝혔다(Cell 2019; 177(6) P1600-1618.E17).

연구진은 쥐 실험에서 무균쥐에게 ASD 환아의 대변을 이식했다. 대조군에는 ASD가 없는 사람의 대변을 이식받은 쥐가 포함됐다.

그 결과, 자폐스펙트럼장애(ASD) 환아에게 대변을 이식받은 쥐는 ASD 증상을 보이기 시작했다. 특히 자폐스펙트럼장애(ASD) 환아의 대변을 이식받은 쥐는 대조군보다 반복적인 행동을 취하는 경향이 있었다. 또, 다른 쥐들과 사회적 활동을 하는 시간이 대조군에 비해 적었다.

자폐증 환아의 대변을 이식받은 쥐의 뇌에서도 뚜렷한 유전자 발현 차이가 있었다. 이어 연구진은 대사산물(metabolites)의 수준 변화를 발견했다. 특히 ASD 환아의 대변을 이식받은 쥐의 뇌에서 대사 산물 5-아미노발레르산(metabolites 5-aminovaleric acid, 5AV) 및 타우린 수치가 현저히 낮았다.

연구진은 한 단계 더 나아가 ASD 증상을 보이는 쥐의 5AV 및 타우린 수치가 증가하면 증상이 완화되는지 연구했다. 그 결과, 5AV 혹은 타우린으로 치료받은 쥐는 ASD 증상이 완화됐다. 이 쥐의 뇌 활동을 조사한 결과, 5AV의 증가는 뇌의 흥분성 감소로 이어졌다.

🕎연구 잇따르자 '대변 은행'도 성황

장내 세균을 통해 질병을 치료할 수 있는 연구들이 잇따라 발표되면서 대변 이식에 대한 관심이 쏠리고 있다. 따라서 전 세계적으로 대변 은행들이 하나둘씩 생겨나고 있다.

미국 오픈바이옴(Open Biome)은 대표적인 대변 은행으로 꼽힌다. 오픈바이옴은 건강한 성인의 대변을 채취해 임상의와 함께 분변 미생물군이식(Fecal Microbiota Transplantion, FMT)을 안전하고 광범위하게 이용할 수 있도록 운영된다.

또 지난 4월 미국식품의약국(FDA)은 ASD 환아 치료를 위해 미생물이식요법(Microbiota Transfer Therapy, MTT)과 같은 대변 이식 기법을 연구 결과에 기반해 패스트트랙 심사 대상으로 지정했다.

미국 아리조나주립대 Kang DW 교수팀은 자폐스펙트럼장애(ASD)환아 18명을 대상으로 MTT에 관한 오픈라벨 연구를 진행한 결과 MTT 치료를 받은 환아들은 만성 위장관 증상이 77%, ASD 증상이 24% 줄었다. 이 개선은 최소 치료 8주 동안 유지됐다(Microbiome. 2017 Jan 23;5(1):10).

즉 대변 이식은 장내 세균을 조정해 비만, 자폐, 치매, 당뇨병 등을 포함한 다양한 질병과 증상을 개선할 수 있는 잠재적 치료법으로 나타났다.

그러나 대변을 이용한 치료의 한계점도 있다. 건강한 성인일지라도 신체검사 후 병이 생길 수 있기 때문이다. 현재 건강한 성인이라고 해서 앞으로도 건강할 것이라는 보장이 없다. 또 대변을 다양한 사람들로부터 수집하기 때문에 일관성이 없을 수 있다.

고 대표는 "대변 이식은 시술로 볼 수 있다"며 "대변 은행은 임상심사위원회(IRB)를 통해 인증을 받고 시술은 대형병원에서 진행하고 있지만 일반적으로 FMT와 같은 치료는 여러 가지 심리적-안전성 부분에서 신경 쓸 것이 많다. 효능도 예측할 수 있어야 신약이라고 부르는데, 대변 이식은 신약으로 보기 힘들다"고 말했다.

🕎마이크로바이옴 기반 신약 개발의 '질주'

대변 이식술의 한계를 뛰어넘는 것이 마이크로바이옴 기반 신약이다.

신약은 특정 화학물질의 합성을 통해 개발되고 임상시험을 통해 효과와 안전성을 입증한다. 마이크로바이옴 기반 신약은 대변(FMT)으로 개발할 수 있고, 대변에서 미생물 소재를 확보해 미생물만 키워 조합해 사용하거나 미생물을 엔지니어링해서 만들 수 있다. 또 미생물에서 나오는 특별한 물질을 사용해 개발할 수도 있다. 

전 세계적으로 마이크로바이옴을 사용해 신약을 개발하는 움직임이 보이고 있다. 현재 출시된 마이크로바이옴 신약은 없지만 많은 기업이 개발에 뛰어든 상태다. 임상 3상 결과가 내년에 나올 예정인 곳도 있다.

국내의 대표적인 사례는 고바이오랩과 지놈앤컴퍼니가 개발하는 마이크로바이옴 신약들이다.

고바이오랩은 올해 하반기에 자가면역질환 치료제인 'KBLP-001' 임상시험 계획(IND)을 호주에 제출할 예정이다. 코넥스시장 상장사인 지놈앤컴퍼니는 하반기에 장내 세균을 사용한 폐암 등 면역항암제 'GEN-001' 임상시험 계획을 FDA에 제출할 예정이다.

🕎마이크로바이옴 연구 주도하는 미국…한국은?

마이크로바이옴 연구는 미국이 예전부터 주도해 왔다. 지난 10년간 미국국립보건원(NIH)은 1억 7000만 달러를 투자해 '인간 미생물체 프로젝트(Human Microbiome Project)'를 착수, 마이크로바이옴을 연구하기 위해 필요한 자료들을 만들어 냈다.

미국 외에 유럽연합(EU), 중국, 캐나다, 아일랜드, 한국과 일본에서도 마이크로바이옴 연구 열기가 이어지고 있다. EU는 중국과 함께 '위장관 메타게놈 프로젝트(MetaHIT)'를 만들었다. 아일랜드는 '엘더메트(ElderMet)'를 설립했다. 캐나다와 일본은 각각 '캐나다인 인체 마이크로바이옴 이니셔티브'와 '일본 인체 메타게놈 컨소시엄'을 설립했다.

우리나라 정부도 새롭게 뜨는 이 '산업'의 중요성을 인지하고 미래의학 기대주로 꼽히는 마이크로바이옴 산업을 육성하기 위해 가이드라인 등 법률 재·개정에 착수했다. 미국에 이어 두 번째다. 미국과 비교했을 때 뒤처지지 않는다는 게 국내 전문가의 입장이다.

지놈앤컴퍼니 배지수 대표는 "예전 줄기세포처럼 마이크로바이옴은 하나의 산업이라고 볼 수 있다"라며 "우리나라 정부는 철강, 조선, 자동차, 반도체, 통신 등 다양한 산업을 육성해 오면서 새로운 사업 관련 정책 분야에서 그동안 잘해왔다"고 했다. 이어 "실제로 마이크로바이옴과 바이오 분야를 정부가 주도하고 있다"면서 "다만 현재 산업계 참여도가 낮고, 학자들 위주로 정책이 운영되고 있는데 산업계가 참여하면 현장감 있는 얘기가 나올 것"이라고 덧붙였다.

고 대표는 "우리 몸속과 다양한 질병의 연결고리는 과학기술 발전으로 규명되고 있어 많은 사람이 관심을 갖고 투자하고 있을 뿐만 아니라 앞으로 발전 가능성이 크다"고 기대감을 드러냈다. 또 "우리나라에서는 식품의약품안전처가 관련 규제를 만들고 있고 많은 사람이 마이크로바이옴에 관심을 갖고 투자하고 있다"며 "전 세계적으로 저분자의약품, 바이오시밀러 등 다른 신약에 비해 개발 속도는 늦지만 앞으로 발전 가능성이 충분하고 이를 한국이 선도할 수 있다"고 전했다.

출처 : 메디칼업저버 http://www.monews.co.kr/news/articleView.html?idxno=203888